Biología (plan 1997) 2024-2

Optativas, Temas Selectos de Biología II

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Introducción

Los modelos matemáticos de sistemas biológicos complejos son una herramienta teórica muy poderosa en biología, pues permiten integrar y analizar datos empíricos en un marco coherente y formal y así ayudar a entender y predecir los mecanismos que subyacen las observaciones. En el curso, a partir de datos experimentales, los alumnos aprenderán a plantear, calibrar, validar y analizar modelos matemáticos de sistemas biológicos complejos, utilizando sistemas dinámicos no lineales. Para ello, aprenderán el lenguaje matemático y las herramientas numéricas necesarias para poder plantear y analizar modelos con seguridad y autonomía. Las clases teóricas y prácticas computacionales se complementarán con sesiones de discusión de artículos de vanguardia en el área de la biología de sistemas. Además, los alumnos trabajarán en un proyecto de investigación en el que hagan uso de las herramientas matemáticas y computacionales aprendidas en clase para analizar el sistema biológico de su mayor interés.

Objetivo general: Que los alumnos aprendan a construir, validar y analizar modelos matemáticos de sistemas biológicos, utilizando sistemas dinámicos no lineales.

Objetivos específicos:

1. Que el alumno entiende los alcances y limitaciones de la modelación matemática en biología.

2. Que el alumno adquiera la habilidad de representar matemáticamente un sistema biológico complejo de su elección.

3. Que el alumno aprenda a analizar matemática- y computacionalmente el sistema biológico modelado.

Temas:

1 Introducción - motivación: Biología de sistemas: ¿por qué y para qué? (6h)

1.1 Ejemplos de sistemas biológicos complejos

1.2 Robustez, plasticidad y resiliencia en sistemas biológicos

1.3 Los sistemas biológicos como procesadores de información

1.4 Sobre el uso y abuso de metáforas en la biología

2 Introducción a los sistemas dinámicos: (12h)

2.1 Espacio fase

2.2 Comportamiento dinámico vs estacionario

2.3 Multi-estabildad y fragmentación del espacio fenotípico

3. Ecuaciones diferenciales (36 hrs)

3.1 Construcción de modelos continuos: ley de acción de masas, ecuaciones de Michaelis – Menten, ecuación de Hill

3.2 Análisis numérico: Integración y aproximación de puntos de equilibrio

3.3 Motivos regulatorios: saturación, excitabilidad, adaptación, ultra-sensibilidad, histéresis y oscilaciones

3.4 Construcción de compuertas lógicas a posteriori

3.5 Análisis de robustez en sistemas continuos

3.6 Optimizaciones paramétricas

3.7 Análisis de sensibilidad paramétrica

3.8 Análisis de bifurcaciones

4. Modelos estocásticos o: ¿De dónde salen las distribuciones poblacionales? (21 hrs.)

4.1 Construcción de modelos estocásticos: conceptos y definiciones

4.2 Implementación computacional de modelos estocásticos: Algoritmos de Euler-Maruyama y de Gillespie

4.3 Señales de alerta temprana estocásticas en sistemas biológicos bifurcantes

5 Sistemas híbridos: análisis de bifurcaciones e integración numérica de ecuaciones diferenciales con separación de escalas temporales (21 hrs.)

5.1 Análisis cualitativo de comportamientos en equilibrio de modelos matemáticos de sistemas biológicos suaves a trozos: análisis de puntos focales

5.2 Integración numérica de modelos matemáticos suaves a trozos: Funciones localizadores de eventos

Bibliografía básica:

1. Uri Alon (2006): An Introduction to Systems Biology: Design Principles of Biological Circuits (Chapman & Hall/CRC Mathematical and Computational Biology)

2. Carlo Cosentino, Declan Bates (2011): Feedback Control in Systems Biology. CRC Press.

3. Domitilla Del Vecchio. Richard M. Murray (2014): Biomolecular Feedback Systems. Princeton University Press.

4. Kunihiko Kaneko (2006): Life: An Introduction to Complex Systems Biology. Springer.

5. Murray, J.D., 2003. Mathematical biology 3rd ed. Springer, ed.,

6. Strogatz, S., 2000. Nonlinear dynamics and chaos,

7. Wilkinson, D.J., 2006. Stochastic Modelling for Systems Biology.

8. Bernardo M di, Budd CJ, Champneys AR, Kowalczyk P. Piecewise-smooth Dynamical Systems: Theory and applications. Springer; 2010.

9. Elena Álvarez-Buylla Roces, Juan Carlos Martínez-García, José Dávila Velderrain, Elisa Domínguez-Hüttinger and Mariana Esther Martínez-Sánchez. Modeling Methods for Medical Systems Biology - Regulatory Dynamics Underlying the Emergence of Disease Processes. Editorial: Springer. Serie: Advances in Experimental Medicine and Biology

10. Mangel M. The Theoretical Biologist’s Toolbox Quantitative Methods for Ecology and Evolutionary Biology. Cambridge university press; 2006.

Bibliografía complementaria:

1. Introducción - motivación: Biología de sistemas: ¿por qué y para qué?

a. Lazebnik I. Can a biologist fix a radio, or what I learned while studying apoptosis. Biochemistry 2003;12:166–71.

b. Nicholson DJ. Is the cell really a machine? J Theor Biol 2019;477:108–26.

c. Wolkenhauer O. Why model? Front Physiol 2014;5:21.

d. Tanaka RJ, Ono M. Skin Disease Modeling from a Mathematical Perspective. J Invest Dermatol 2013;133:1472–8.

e. Carpa F, Luisi PL. The systems view of life. Cambridge: Cambridge university press; 2014.

f. Suding KN, Hobbs RJ. Threshold models in restoration and conservation: a developing framework. Trends Ecol Evol 2009;24:271–9.

g. Suding KN, Gross KL, Houseman GR. Alternative states and positive feedbacks in restoration ecology. Trends Ecol Evol 2004;19:46–53.

2. Introducción a los sistemas dinámicos

a. Campbell C, Yang S, Albert R, Shea K. A network model for plant-pollinator community assembly. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108:197–202.

b. Martinez-Sanchez ME, Mendoza L, Villarreal C, Alvarez-Buylla ER. A Minimal Regulatory Network of Extrinsic and Intrinsic Factors Recovers Observed Patterns of CD4+ T Cell Differentiation and Plasticity. PLoS Comput Biol 2015;11:1–23.

c. Aguilar B, Gibbs DL, Reiss DJ, McConnell M, Danziger SA, Dervan A, et al. A generalizable data-driven multicellular model of pancreatic ductal adenocarcinoma. Gigascience 2020;9:1–15.

d. Zhou JX, Samal A, d’Hérouël AF, Price ND, Huang S. Relative stability of network states in Boolean network models of gene regulation in development. BioSystems 2016;142–143:15–24.

3. Ecuaciones diferenciales

a. Li P, Elowitz MB. Communication codes in developmental signaling pathways. Dev 2019;146:1–12.

b. Lopatkin AJ, Collins JJ. Predictive biology: modelling, understanding and harnessing microbial complexity. Nat Rev Microbiol 2020;

c. Yu RC, Pesce CG, Colman-lerner A, Lok L, Pincus D, Serra E, et al. Negative feedback that improves information transmission in yeast signalling. Nature 2008;456:755–61.

d. Ferrell JE, Ha SH. Ultrasensitivity part II: Multisite phosphorylation, stoichiometric inhibitors, and positive feedback. Trends Biochem Sci 2014;39:556–69.

e. Angeli D, Ferrell JE, Sontag ED. Detection of multistability, bifurcations, and hysteresis in a large class of biological positive-feedback systems. PNAS (2). Contreras-Julio D, Aguirre P, Mujica J, Vasilieva O. Finding Strategies to Regulate Propagation and Containment of Dengue via Invariant Manifold Analysis. SIAM J Appl Dyn Syst 2020;19:1392–437. 2004;101:1822–7.

f. Ma W, Trusina A, El-Samad H, Lim W a, Tang C. Defining network topologies that can achieve biochemical adaptation. Cell 2009;138:760–73

g. Tiemann C a, Vanlier J, Hilbers PA, van Riel NA. Parameter adaptations during phenotype transitions in progressive diseases. BMC Syst Biol 2011;5:174.

h. Domínguez-Hüttinger E, Boon NJ, Clarke TB, Tanaka RJ. Mathematical Modeling of Streptococcus pneumoniae Colonization, Invasive Infection and Treatment. Front Physiol 2017;8:1–14.

i. Hastings A, Abbott KC, Cuddington K, Francis T, Gellner G, Lai YC, et al. Transient phenomena in ecology. Science (80- ) 2018;361.

4. Modelos estocásticos o: ¿De dónde salen las distribuciones poblacionales?

a. Wilkinson DJ. Stochastic modelling for quantitative description of heterogeneous biological systems. Nat Rev Genet 2009;10:122–33.

b. Scheffer M, Bascompte J, Brock WA, Brovkin V, Carpenter SR, Dakos V, et al. Early-warning signals for critical transitions. Nature 2009;461:53–9.

c. Norden N, Angarita HA, Bongers F, Martínez-Ramos M, Cerda IGD La, Van Breugel M, et al. Successional dynamics in Neotropical forests are as uncertain as they are predictable. Proc Natl Acad Sci U S A 2015;112:8013–8.

5. Sistemas híbridos: análisis de bifurcaciones e integración numérica de ecuaciones diferenciales con separación de escalas temporales

a. Dominguez-Hüttinger E, Christodoulides P, Miyauchi K, Irvine AD, Okada-Hatakeyama M, Kubo M, et al. Mathematical modeling of atopic dermatitis reveals “double-switch” mechanisms underlying 4 common disease phenotypes. J Allergy Clin Immunol 2017;139:1861–72.

b. Tanaka G, Tsumoto K, Tsuji S, Aihara K. Bifurcation analysis on a hybrid systems model of intermittent hormonal therapy for prostate cancer. Phys D Nonlinear Phenom 2008;237:2616–27.

c. Chaves M, Oyarzún DA, Gouzé JL. Analysis of a genetic-metabolic oscillator with piecewise linear models. J Theor Biol 2019;462:259–69.

Criterios de evaluación:

Cada uno de los siguientes rubros vale 25% de la calificación

• Exámenes parciales
• Discusión de artículos
• Prácticas computacionales
• Trabajo final