Objetivos

NOTA: SE CITA A LOS ALUMNOS INTERESADOS EN EL PRIMER NIVEL A UNA REUNIÓN EL DÍA 30 DE JUNIO DE 2006 EN LA SALA DE JUNTAS DE LA DIRECCIÓN DE INVESTIGACIÓN, SEGUNDO PISO DEL EDIFICIO DE INVESTIGACIÓN, INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA, AVE. SAN FERNANDO 22 ENTRE CALZADA DE TLALPAN Y VIADUCTO TLALPAN. EN ESTA REUNIÓN SE DEFINIRÁ EL HORARIO DEL TALLER

Propuesta de Taller para la Licenciatura en Biología“Bases Moleculares del Cáncer”Responsable del proyectoDr. LuisAlonso Herrera Montalvo, Investigador Titular “B” del Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM; Teléfono: 5628-0425, Fax: 5628-0432; e-mail: herreram@biomedicas.unam.mx

El Dr. Herrera dirige el laboratorio de Carcinogénesis de la Unidad de Investigación Biomédica en Cáncer, IIB-INCan; como responsable del Taller, el Dr. Herrera coordinará las actividades teóricas y prácticas del Taller. Durante el Nivel 1 impartirá los seminarios: Inestabilidad cromosómica y cáncer; Cánceres hereditarios; Etiología del cáncer. En los siguientes niveles participará en la asesoría de alumnos para plantear, escribir y desarrollar los proyectos que cada alumno seleccione. En su laboratorio podrán realizar proyectos dos alumnos por año o semestre.

Profesores asociadosA) Dr. Alfonso Dueñas González, Investigador Titular “B” del Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM; e-mail: alfonso_duenasg@yahoo.comEl Dr. Dueñas dirige el laboratorio de Epigenética de la Unidad de Investigación Biomédica en Cáncer, IIB-INCan. Durante el Nivel 1 impartirá los seminarios: Oncogenes y Genes supresores de tumores; Diagnóstico molecular del cáncer; Terapia del cáncer. En los siguientes niveles participará en la asesoría de alumnos para plantear, escribir y desarrollar los proyectos que cada alumno seleccione. En su laboratorio podrán realizar proyectos dos alumnos por año o semestre.

B) M. en C. Tzutzuy Ramírez Hernández, Investigadora en Ciencias Médicas “C” del Instituto Nacional de Cancerología; e-mail: Tzutzuy@yahoo.comLa M. en C. Ramírez es Investigadora Asociada del Dr. Herrera, actualmente cursa sus estudios de Doctorado en Ciencias Biomédicas. En el Nivel 1 impartirá los seminarios: Biología de la célula cancerosa; Biología molecular tumoral. En los siguientes niveles participará en la asesoría de alumnos para plantear, escribir y desarrollar los proyectos que cada alumno seleccione.

C) Dra. Myrna Gloria Candelaria Hernández, Subdirectora de Investigación Clínica del Instituto Nacional de Cancerología; e-mail: mcandelariah@incan.edu.mxLa Dra. Candelaria es la Subdirectora de Investigación Clínica del Instituto Nacional de Cancerología y dirigirá el laboratorio de Farmacogenómica de la Unidad de Investigación Biomédica en Cáncer, IIB-INCan. En el Nivel 1 impartirá el seminario Epidemiología del cáncer. En los siguientes niveles participará en la asesoría de alumnos para plantear, escribir y desarrollar los proyectos que cada alumno seleccione. En su laboratorio podrán realizar proyectos dos alumnos por año o semestre.

LugarEste Taller se desarrollará en la Unidad de Investigación Biomédica en Cáncer del Instituto de Investigaciones Biomédicas-Instituto Nacional de Cancerología. La Unidad está localizada en el Instituto Nacional de Cancerología.

Antecedentes y perspectivasEl cáncer es una de las principales causas de muerte a nivel mundial. De acuerdo con las estadísticas oficiales, las neoplasias malignas constituyeron la segunda causa de muerte en la población mexicana superando los 50,000 casos en 1997 (1). El cáncer engloba a una familia compleja de enfermedades con características similares entre las cuales la más importante es la alteración del control de la proliferación celular (2). Clínicamente se pueden distinguir más de 100 tipos de neoplasias malignas, con diferencias en la edad de inicio, sintomatología, evolución, y pronóstico. Debido a esta variabilidad, el tratamiento del cáncer mediante agentes químicos, físicos o biológicos, depende del tipo específico de neoplasia. Sin embargo, las células cancerosas tienen características moleculares comunes, como el no estar diferenciadas terminalmente (3), derivarse clonalmente de una célula (4), y no responder a los mecanismos de inhibición de la proliferación por contacto (5). A lo largo de la progresión tumoral, las células transformadas presentan cambios continuos, tanto en su fenotipo como en su genoma (6), que originan alteraciones en los procesos de transducción de señales (7), y de muerte celular programada o apoptosis (8).La carcinogenesis, es decir el proceso mediante el cual se originan las neoplasias malignas, es un fenómeno complejo que resulta de la acumulación de cambios genéticos y epigenéticos (cambios que alteran la expresión de los genes sin modificar su estructura) (6, 9). Estas modificaciones son generadas por la inestabilidad del genoma celular así como por alteraciones en la comunicación intra e intercelular, que les permiten a las células cancerosas pasar por alto los mecanismos que regulan y controlan la división, adaptación y muerte celulares (6, 9, 10). Uno de los modelos más aceptados para explicar la carcinogenesis propone que durante la transformación maligna se pueden distinguir varias etapas denominadas de iniciación, promoción y progresión (11). La fase de iniciación parece ser irreversible y se ha relacionado con la inducción de mutaciones (12), aunque de manera estricta no se puede descartar que ocurran eventos epigenéticos estables que alteren la transcripción de algún proto-oncogén o gen supresor y así iniciar la carcinogenesis (9). La fase de promoción es un proceso durante el cual se estimula la proliferación de las células iniciadas sin que estas se diferencien terminalmente (11). La promoción tumoral se puede interrumpir, e incluso revertir hasta cierto punto, y generalmente se origina por eventos epigenéticos como la mitogénesis o la inhibición de la comunicación intercelular (9, 12). Algunos promotores bloquean la apoptosis por lo que las células iniciadas pueden acumularse como células disfuncionales no diferenciadas dentro de un tejido. La progresión tumoral es un evento más difícil de limitar, pero básicamente es la fase durante la cual se confiere un crecimiento autónomo de las células iniciadas, independiente de promotores tumorales exógenos. La progresión tumoral parece ser un evento irreversible que involucra eventos tanto mutagénicos como epigenéticos (9).La transformación celular maligna puede causarse por la acción de agentes físicos, químicos o biológicos (13, 14). Existen muy pocos agentes que tienen una acción carcinogénica completa, por lo que generalmente se requiere de la interacción de más de dos factores, de allí que se considere a la carcinogenesis como un proceso multifactorial. Actualmente se han identificado varios factores que incrementan el riesgo para el desarrollo de neoplasias malignas en los seres humanos, entre los cuales se puede mencionar a los factores de predisposición genética (como los síndromes de inestabilidad cromosómica), al consumo de tabaco y alcohol, a la exposición a contaminantes químicos como el arsénico, y a los factores dietéticos como el consumo de alimentos ahumados o salados (13, 14).Otros factores de riesgo para la aparición del cáncer son las infecciones crónicas. Recientemente se estimó que cerca del 15% de las neoplasias malignas en seres humanos están asociadas a algún tipo de infección viral, bacteriana o parasitaria (15).

En los últimos años se han hecho evidentes las alteraciones genético-moleculares en múltiples neoplasias, permitiendo ahora buscar nuevas alternativas para el diagnóstico temprano, la predicción de la conducta biológica de ciertos cánceres y el tratamiento definitivo de algunos otros permitiendo una visión integradora de la biología de la célula cancerosa, de allí que la investigación que se desarrolla en relación al cáncer involucre aspectos científicos tanto básicos como clínicos. Actualmente el diagnóstico y tratamiento del cáncer deben realizarse, en la medida de lo posible, basados en el conocimiento básico de la biología tumoral. Por ejemplo, la metilación de las islas CpG localizadas en la región promotora de los genes inhibe la expresión de genes supresores. La reversión de la metilación de promotores, es por lo tanto, un blanco terapéutico antitumoral atractivo. Existen evidencias experimentales demostrando que la re-expresión con drogas desmetilantes tiene efectos inhibitorios importantes sobre el crecimiento celular in vitro e in vivo.

En este Taller los alumnos estudiarán los procesos moleculares involucrados en las diferentes etapas de la carcinogénesis así como las bases moleculares del diagnóstico y tratamiento actuales de los diferentes tipos de tumores. Los alumnos tendrán la oportunidad de entrenarse en técnicas de laboratorio de frontera para el estudio de la carcinogénesis, esperando que esto contribuya a un buen desempeño durante su estancia en los laboratorios participantes.

1. Generales:

1) El alumno estudiará y entenderá al cáncer como un problema de salud pública, los mecanismos celulares y moleculares que ocurren durante la carcinogénesis, y las bases moleculares para el diagnóstico y tratamiento del cáncer. 2) El alumno, bajo la asesoría de los profesores encargados de este Taller, elaborará y desarrollará un proyecto de investigación para tratar de contestar una pregunta relacionada con la carcinogénesis.

1. Particulares:

Nivel 1. 1) El alumno conocerá, evaluará y discutirá la información relevante sobre el impacto del cáncer en la sociedad, los procesos celulares y moleculares involucrados en la carcinogénesis, así como las bases moleculares del diagnóstico y tratamiento del cáncer. 2) El alumno conocerá y entenderá los diversos métodos de investigación científica y de diseño experimental. 3) El alumno se familiarizará con las metodologías experimentales disponibles en los laboratorios participantes.Nivel 2. El alumno seleccionará un tema de investigación, planteando un problema que tratará de resolver mediante la formulación y comprobación experimental de una hipótesis.Nivel 3. El alumno continuará realizando la fase experimental del proyecto seleccionado. Al final de este nivel, el alumno organizará y analizará los datos experimentales obtenidos. Se valorarán los resultados y se determinará si se continua la fase experimental.Nivel 4. El alumno integrará los resultados obtenidos con el estado actual de conocimiento del tema seleccionado. El alumno escribirá su reporte de investigación, idealmente en la forma de un artículo de investigación y/o su tesis de grado. Bibliografía recomendada

Artículos y capítulos de libro

1-Secretaría de Salud (1997) Estadísticas vitales. www.ssa.gob.mx2-Ruddon RW (1995). Cancer Biology. Oxford University Press, New York, pp.3-183-Bach SP, Renehan AG, Potten CS (2000) Stem cells: the intestinal stem cell as a paradigm. Carcinogenesis, 21:469-764-Fialkow PJ (1979) Clonal origin of human tumors. Ann Rev Med, 30: 135-1765-Abercrombie M (1979) Contact inhibition and malignancy. Nature, 281: 259-2616-Loeb K, Loeb L (2000) Significance of multiple mutations in cancer. Carcinogenesis, 21, 379-3857-O’Brian CA, Ward NE, Ioannides CG (1993) Altered signal transduction in carcinogenesis. En: Advances in molecular and cell biology, Vol. 7, 61-888-Trosko JE, Goodman JA (1994) Intercellular communication may facilitate apoptosis: implications for tumor promotion. Mol Carcinogen, 11: 8-119-Trosko J, Ruch RJ (1998) Cell-cell communication in carcinogenesis. Front Bioscience, 3: d208-23610-Rabbits T (1994) Chromosomal translocations in human cancer. Nature, 372: 143 11-Boutell RK (1974) The function and mechanism of promoters of carcinogenesis. En: CRC Critical Reviews in Toxicology. Chemical Rubber Co., Cleveland, pp. 419-44312-Weinstein IB, Gattoni-Celli S, Kirschmeirer P, Lambert M, Hsiao W, Backer J, Jeffrey A (1984) Multistage carcinogenesis involves multiple genes and multiple mechanisms. J Cell Physiol, 3: 127-13713-Minamoto T, Mai M, Ronai Z (1999) Environmental factors as regulators and effectors of multistep carcinogenesis. Carcinogenesis, 20: 519-52714-Ames BN, Gold L (1997) The causes and prevention of cancer: gaining perspective. Env Health Perspect, 105: 865-87315-Parkin, DM, Pisani P, Moñoz M, Ferlay J (1999) The global health burden of infection associated cancers. Cancer Surv, 33: 5-33

Libros

-Harold Varmus and Robert A. Weinberg. Genes and the biology of cancer. Scientific American library, 1993-Janos Ladik and Wolfgang Förner. The beginnings of cancer in the cell. Spring-Verlag. Berlín Heidelberg, 1994.-Guido Majno and Isabelle Joris. Cells, tissues and disease. Principles of general pathology. Part five: Tumors. Blackwell Science, 1994.-Darnell, Lodish and Baltimore. Molecular cell biology: Chapter 24 Cancer. Scientific American Books, 1990.-Bruce Alberts, Dennis Bray, Julian Lewis and cols. Molecular Biology of the Cell: Chapter 24 Cancer. Garland editors, 1994-Robbins and Cotran. Patología Estructural y Funcional. Interamericana, 6ª edición, 2000.-William Coleman and Gregory Tsongalis. The Molecular Basis of Human Cancer. Human Press, USA, 2002.-Peter Jones and Peter Vogt. DNA Methylation and Cancer. Springer Verlag, Berlin, 2000.

Plan de trabajo general del Taller

Durante este Taller se plantea enseñar a los alumnos participantes las bases teóricas fundamentales del proceso de carcinogénesis y del diagnóstico y tratamiento del cáncer. Para lo cual se impartirá un curso introductorio en el primer nivel en el cual se discutirán capítulos de libros clásicos y artículos de revisión y originales recientes sobre carcinogénesis, diagnóstico y tratamiento del cáncer. Además se entrenará a los alumnos en las técnicas experimentales más utilizadas en este tipo de estudios, para este fin los alumnos rotarán en los diversos laboratorios participantes y asesorados por alguno de los profesores del Taller seleccionarán y desarrollarán un tema de investigación relacionado con las áreas y proyectos de investigación que se enlistan en este proyecto. Los alumnos tendrán la oportunidad de participar en todas las actividades académicas de la Unidad de Investigación y de los Institutos de Investigaciones Biomédicas e Instituto Nacional de Cancerología. Estas actividades constan de seminarios semanales y mensuales donde se presentan trabajos de investigación tanto básica como clínica del área oncológica.

Plan de trabajo y temario por nivel

Nivel 1. Durante el primer nivel del Taller, los alumnos asistirán a sesiones académicas impartidas por los profesores participantes. Estas sesiones cubrirán los siguientes temas: 1) Epidemiología del cáncer; 2) Oncogenes y Genes supresores de tumores; 3) Inestabilidad cromosómica y cáncer; 4) Cánceres hereditarios; 5) Biología de la célula cancerosa; 6) Etiología del cáncer; 7) Biología molecular tumoral; 8) Diagnóstico molecular del cáncer; 9) Terapia del cáncer.

Los temas se abordarán mediante la discusión de capítulos de libros, artículos de revisión y trabajos originales seleccionados por los profesores participantes. Durante las discusiones se hará énfasis en el entendimiento de los diversos métodos de investigación científica y de diseño experimental utilizados en los reportes seleccionados.

Otra de las actividades fundamentales de este nivel es la rotación de los alumnos por los laboratorios a cargo de los investigadores participantes para conocer los temas y metodologías de investigación desarrollados en cada laboratorio.

Se propone cubrir 3 horas teóricas semanales en este primer semestre, y las horas restantes se dedicarán a la integración de los alumnos al trabajo del laboratorio por donde estén rotando. Idealmente al final de este nivel los alumnos elegirán un tema de investigación para desarrollar durante los siguientes semestres.

Criterios de evaluación

Nivel 1. Se evaluará la actividad académica del alumno mediante: 1) un examen escrito al final del semestre cuya calificación constituirá el 50% de la calificación final; 2) su participación en las sesiones académicas (25% de la calificación final); y su asistencia a todas las actividades teóricas y prácticas realizadas en el semestre (25% de la calificación final). La calificación final estará determinada por todos los profesores del Taller.

Número máximo de alumnos que se pueden incorporar por año o semestre al Taller

Se aceptará un máximo de 16 alumnos en el primer nivel

Infraestructura disponible

La Unidad de Investigación Biomédica en Cáncer (UIBC) es un esfuerzo conjunto entre el Instituto de Investigaciones Biomédicas de la UNAM y el Instituto Nacional de Cancerología (INCan). La UIBC está localizada en el INCan y cuenta con ocho laboratorios de aproximadamente 80 m² cada uno, un vivario para mantener animales de experimentación, dos cuartos para refrigeradores y congeladores, un cuarto frío, un cuarto oscuro equipado, varias ultracentrífugas, un evaporador tipo Speed-Vac. En este centro laboran siete grupos de investigación todos ellos encabezados por investigadores miembros del SNI. Las principales áreas de investigación son el estudio de la etiología, biología, epidemiología, tratamiento y diagnóstico de los cánceres más comunes en México, como el del cuello uterino, el de mama, de ovario, pulmón, próstata, linfomas y leucemias. El personal de esta unidad tiene acceso a las revistas más importantes de investigación en cáncer y biomédica a través de la biblioteca del INCan, y de las redes informáticas de la UNAM.El laboratorio del Dr. Herrera, responsable del Taller, cuenta con una campana de flujo laminar, una incubadora de CO₂, dos incubadoras, tres refrigeradores, un congelador, una centrífuga clínica, dos centrífugas refrigeradas, un lector de ELISA, una fuente de poder para electroforesis, varias cámaras para electroforesis, un termociclador, dos microscopios de campo claro, un microscopio de fluorescencia, un cuarto para cultivo de tejidos, un cuarto para microscopía. Dos computadoras Pentium III, una Pentium IV, un escáner para microarreglos GenePix, y un espectrofotómetro. El laboratorio del Dr. Dueñas cuenta con cuarto de cultivo equipado, varias centrífugas con y sin refrigeración, lector de ELISA, un espectrofotómetro, varios aparatos para PCR, varias cámaras de electroforesis, un microscopio de campo claro, un microscopio invertido, un secuenciador, dos computadoras, y un equipo para D-HPLC.

Posibles áreas y temas de elaboración de tesis profesional en el Tallera) Aneuplodía y CáncerExpresión de proteínas que participan en el control de la segregación cromosómica en un modelo de cáncer cérvico-uterinoPerfiles de expresión génica en cultivos tratados con agentes aneugénicosEstudio del efecto aneugénico de compuestos de uso común en la población mexicanab) Metilación del DNA y cáncerc) Epidemiología molecular del cáncer gástricoEstudios de expresión génica en cáncer gástrico en adultos jóvenesd) Farmacogenómica y respuesta al tratamiento antineoplásicog) Caracterización de nuevas moléculas organometálicas con propiedades antineoplásicas